Международный коллектив исследователей при участии сотрудников из Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН (ИТЭБ РАН) в Пущино предложил лечить острый панкреатит препаратами, действующими на клеточном уровне. Результаты их работы опубликованы в ведущем журнале в области гастроэнтерологии Gut (импакт-фактор — 14,9).
Острый панкреатит представляет собой воспаление поджелудочной железы — жизненно важного органа, участвующего в пищеварении и выработке инсулина. При остром воспалении развивается некроз тканей поджелудочной железы, что может привести к смерти больного. Насколько опасно данное заболевание, можно судить на примере гибели 35-летнего министра здравоохранения Литвы. По сообщениям СМИ, он скончался от панкреатита.
Развитие острого панкреатита приводит к нарушению производства АТФ — источника энергии для клеток, из-за чего и происходит их гибель. Ученые выяснили, что причина кроется в разрушении мембраны митохондрии из-за нарушения обмена ионов кальция. В норме ионы кальция участвуют в выработке пищеварительных ферментов. Во время острого панкреатита начинается усиленный выход кальция из внутриклеточный хранилищ, его концентрация внутри клеток становится критической. Митохондрии, которые обычно задерживают лишний кальций, не справляются с перегрузкой, открывают пору (проще говоря, дырку. Ученые называют ее МРТ-порой) и выбрасывают излишек кальция во вне. Мембрана митохондрии при этом разрывается, вслед за этим прекращается синтез АТФ.
Ученые провели опыты на клетках поджелудочной железы мышей и человека, а также опыты на животных, и показали, что этот каскад событий характерен для всех моделей развития острого панкреатита. Причем, эти процессы у мышей и человека одинаковы. Авторы работы предположили, что повышение концентрации АТФ может как-то изменить процессы, происходящие в клетке после открытия поры. И эксперимент это подтвердил: добавление АТФ внутрь клетки предотвращает развитие неправильного клеточного ответа, и как следствие, предупреждает обширный воспалительный ответ.
А что если остановить открытие самой этой поры в мембране митохондрии? Чтобы найти ответ на вопрос, ученые провели опыты на мышах-нокаутах, у которых выключен белок циклофилин Д, регулирующий МРТ-поры. Оказалось, что эти генетически модифицированные мыши легче переносят кальциевый стресс, у них не так часто нарушается работа митохондрий в клетках. На мышах-нокаутах опробовали четыре основных типа панкреатита человека и показали, что развитие заболевания идет медленнее. Заметно снижается активность миелопироксидазы, которая служит маркером воспаления в печени и легких. Уровень АТФ в клетках при этом не падает. А число погибших клеток, наоборот, уменьшается.
— Блокирование этой поры в митохондриях может предотвратить некроз клеток поджелудочной железы, что и было продемонстрировано в этом исследовании на нескольких моделях развития острого панкреатита, — рассказала об исследовании научный сотрудник лаборатории фармакологической регуляции клеточной резистентности ИТЭБ РАН Ирина Одинокова.
Это открытие навело исследователей на мысль о том, что открытие поры в мембране митохондрии можно предотвратить лекарственными препаратами: ингибиторами МРТ-поры, а именно соединениями DEB025 и TRO40303. Эксперименты на животных блестяще подтвердили эту идею: на разных стадиях острого панкреатита подопытным мышам делали инъекции этими препаратами, благодаря чему некроз поджелудочной железы у них развивался реже.
