В Пущино ищут лекарство от лейкоза

Как сломить сопротивление клеток

14 декабря 2016 в 17:59, просмотров: 3042

В 2014 году научная группа, которую возглавляет доктор физ-мат наук Владимир Акатов в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН (ИТЭБ) в Пущино, получила крупный правительственный грант на создание лаборатории мирового уровня. Здесь изучают митохондрии, помогают хирургам-трансплантологам и надеются найти спасение от лейкоза — одной из самых агрессивных форм рака.

В Пущино ищут лекарство от лейкоза
фото: Татьяна Пичугина
В.С. Акатов и молодые сотрудники лаборатории

Упрямые клетки

Митохондрии — это энергетические станции внутри клеток, которые производят клеточное топливо — молекулу АТФ. Если митохондрия сломается, АТФ перестает вырабатываться и клетка погибает. У митохондрии есть для жизни почти все свое — своя ДНК, свои белки, защитные мембраны и т. д. Это очень самостоятельная и влиятельная часть клетки. Впрочем, все эти базовые сведения о митохондрии каждый может почерпнуть в школьном учебнике. А вот чего в учебниках нет — это научных гипотез, поисков, ошибок и надежд, которые связаны с исследованием митохондрий. Ученые в Пущино более полувека отдали изучению митохондрий. Многие их открытия вошли в золотой фонд науки. Научные школы, идеи, руки удалось сохранить, и теперь у нас в Подмосковье работает самая сильная в стране и одна из сильнейших в мире групп ученых-митохондриальщиков. Три года назад их собрали под крыло лаборатории фармакологической регуляции клеточной резистентности ИТЭБ, которой руководят Владимир Акатов и приглашенный ученый из США Джон Лемастерс.

Джон Лемастерс изучал психологию, медицину и клеточную биологию. Он крупнейший в мире специалист по митохондриям, связанным с ними патологиям, первооткрыватель такого явления как митофагия — гибель клетки в результате повреждения митохондрии. Его авторитет в научном мире очень высок. Лемастерс разменял седьмой десяток, но продолжает активно работать. Он руководит лабораторией в Медицинском университете Южной Каролины, а также трудится в качестве приглашенного профессора кафедры центра передовых клеточных технологий фармацевтической компании GlaxoSmithKline.

Впервые в Пущино Джон Лемастерс приехал в 2009 году по приглашению наших ученых, которые узнали о нем от его соавтора — бывшего сотрудника института. Тогда они сделали первый совместный проект и задумали создать лабораторию в ИТЭБ. Государство идею поддержало «мегагрантом», что позволило институту мобилизовать все лучшие силы для работы над прорывными идеями и технологиями, которые в будущем пригодятся в медицине. Задача лаборатории — найти лекарства, которые повысят сопротивляемость к стрессам у здоровых клеток организма и сломят сопротивление к терапевтическим препаратам у опухолевых клеток.

Когда клетка одна, ее легко обработать противоопухолевыми препаратами и уничтожить. Но если клетки собраны в агрегаты, например, в твердой, или солидной (медики произносят с ударением на первый слог) раковой опухоли, то они включают механизмы сопротивления, и нужны ударные дозы лекарств, чтобы их убить. Иногда не помогают никакие дозы — так сильно сопротивляются раковые клетки.

Сопротивляемость клеток давно известна науке, тем более, что у человека это свойство выражено в максимальной степени. В природе много аналогов этого явления. Взять хотя бы животных, которые сбиваются в стаю, чтобы найти пропитание и выжить.

В случае раковых клеток их сопротивляемость имеет фатальные последствия для организма. В больницах опухоли лечат сначала с помощью химиотерапии, чтобы сдержать их рост. Поскольку препараты для химиотерапии — это страшнейшие яды, то вместе с раковыми погибают и здоровые клетки. Нередко первый курс химиотерапии не помогает, тогда дозу увеличивают и назначают новый курс, и так далее, пока рост опухоли не прекратится. Если организм больного достаточно сильный, то он выдержит курсы лечения, и хирурги смогут удалить опухоль. Но к сожалению, в большинстве случаев, по данным литературы — до 75% случаев, больные погибают не от самого рака, а от последствий отравления химиотерапией. Как ослабить клеточную сопротивляемость? Этого никто не знает, хотя гипотез и подходов существует множество. В Пущино пытаются воздействовать и через митохондрии, и через другие клеточные механизмы.

Обуздать митохондрии

— Основная идея — регулировать проницаемость пор и каналов митохондрий клеток, и таким образом управлять ими. Через митохондрии можно запустить апоптоз клеток, то есть их самоубийство, — рассказывает соруководитель проекта Владимир Акатов.

Мы пришли в его свежеотремонтированную лабораторию. Владимир Семенович предупреждает, что они живут практически посреди стройки, и времени нет ни минуты. Он постоянно решает десятки вопросов, ездит на совещания, делает доклады, смотрит результаты экспериментов. Но вниманием прессы ученый скорее доволен. Ему есть чем гордиться и что рассказать о работе лаборатории, ведь ученым тоже хочется, чтобы о них узнали за пределами научного сообщества.

Сейчас в институте нет более суматошного места, чем его лаборатория. Здесь переделали все: инженерные системы в комнатах, планировку, мебель, «чистые комнаты». Здесь высока концентрация молодежи, которая, как известно, спокойно жить не даст. Кому-то нужно помочь с курсовой, кто-то делает эксперименты для диплома. Один пишет доклад для конференции, другой работает на микроскопе. Тут же молодой хирург-трансплантолог обсуждает детали будущей операции с использованием материалов, которые сделали в лаборатории.

Владимир Семенович уводит нас в начальственный кабинет, который временно пустует. Здесь никто не будет беспокоить, и есть белый кожный диван. Его попросил поставить американец, который любит порой заночевать в лаборатории. Акатов подробно объясняет, чем привлекают ученых митохондрии:

— Из них выбрасываются особые белки, которые запускают гибель клетки. Этим выбросом можно управлять. Если придержим его, то оттянем гибель клетки. Это нужно в некоторых ситуациях для защиты печени или сердца. А можно, наоборот, ускорить выброс, а значит, клеточную гибель. Это случай с опухолями, которые устойчивы даже к препаратам направленного действия. Вот мы и думаем, как повлиять на митохондрии, чтобы они открывались и закрывались только когда надо.

Повлиять на митохондрии можно через поры и каналы. Как открываются эти поры и каналы? Какие белки ими управляют? Какими веществами можно повлиять на эти процессы? Как это сделать в мозге или печени? Ответы на эти вопросы ищут научные группы под руководством патриархов ИТЭБ Тамары Азарашвили и Галины Мироновой.

Скрининг-набор — в помощь

Мегагрант помог переоснастить лабораторию по последнему слову техники. Старший научный сотрудник лаборатории Ирина Фадеева показывает нам самые новейшие микроскопы, центрифуги и другие приборы, стоимостью в миллионы рублей. Новое оборудование позволяет делать в лаборатории полный цикл исследований, не обращаясь в другие институты.

Вместе с коллегами Ирина Фадеева исследует резистентность опухолевых клеток. Но их подход отличается от общераспространенного.

— В мире каждый год открывают сто тысяч новых веществ, а до клинических исследований дай бог доходит восемь. Почему? Потому что большинство соединений работают в организме не так, как на отдельных линиях клеток, — поясняет Ирина.

В лаборатории препараты проходят несколько уровней тестирования, включая трехмерную модель, которая имитирует живую опухоль. Ирина поясняет преимущества такого метода на примере лечения лейкоза. Этот вид рака поражает костный мозг, и в крови перестают вырабатываться эритроциты — клетки-переносчики кислорода. В больнице, определив тип лейкоза, пациенту назначают один из консервативных видов терапии. Но в половине случаев рак не реагирует на лечение. Тогда врач прописывает другие препараты и так далее. В ИТЭБе же могут сделать трехмерную модель, имитирующую условия костного мозга конкретного больного и, таким образом, смоделировать их тип сопротивляемости и подобрать лекарства, на которые рак лучше всего реагирует. Это самая настоящая персонализированная медицина, о которой сейчас много говорят. Пока она доступна только в научных целях в гематологическом отделении в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, благодаря сотрудничеству с ИТЭБ.

— Мы хотим сделать набор персонифицированного скрининга для онкологов. С его помощью даже в обычной больнице врач, взяв биоптат костного мозга, сделает тесты и подберет наилучшую терапию для пациента. Нашу идею уже поддержали грантом программы «УМНИК» Фонда содействия инновациям, — рассказывает Ирина Фадеева.

Почему рак такой живучий?

Сотрудники Акатова исповедуют практичный подход — сначала исследовать препарат на клеточных моделях организма, убедиться в его перспективности для человека и только затем начинать клинические испытания. Это серьезная экономия времени и денег. Но для этого нужно развивать новые методы испытаний на культурах клеток и клеточных моделях, имитирующих заболевания человека. Во многих случаях работать на грызунах бессмысленно, потому что их организмы слишком отличаются от человеческого. Часто дорогую программу клинических испытаний приходится сворачивать из-за того, что лекарство, отлично излечивающее мышей от рака, у человека вызывает сильную аллергию. Что не удивительно, учитывая какая чувствительная иммунная система у человека. Так родилась идея создать в ИТЭБ центр in vitro испытаний. Руководит проектом Роман Фадеев. Он хочет побороть лейкоз, не убивая никакие клетки, даже раковые.

— Проблема в том, что, убивая раковые клетки в костном мозге, мы убиваем и живые клетки крови. Нынешняя терапия направлена на то, чтобы убить костный мозг и подготовить пациента к трансплантации. Но успех этой сложнейшей операции не гарантирован, — поясняет ученый.

Роман Фадеев решил действовать иначе: он хочет найти способ не убивать раковые клетки, а преобразовать их в какие-нибудь специализированные, зрелые клетки, немного напоминающие нормальные. После этого можно будет их убить. Ведь нормальные клетки тем и отличаются от раковых, что они смертны. Как реализовать идею, ученый пока не знает. Сначала он хочет понять, почему лейкозные клетки такие устойчивые и живучие, а потом найти молекулярные механизмы, которые помогут им созреть.

Роман вспоминает идею о том, что природа способна к самоочищению. Так же и наш организм. Он начнет сам убивать эти зрелые раковые клетки, потому что они чужеродные, и таким образом очистится.

— Идеально было бы подобрать или синтезировать такое вещество, которое остановит раковые клетки и при этом минимально воздействует на нормальные клетки. А потом другим препаратом подействовать на эти подготовленные клетки, чтобы они начали созревать, — мечтает Роман.

Что это вообще за напасть такая — рак, и как он возникает? Оказывается, и на эти вопросы ученые могут ответить только в самых общих чертах. Нормальные клетки в нашем организме постоянно делятся, погибают, обновляются. По каким-то причинам в них происходят мутации и они становятся «асоциальными», не подчиняются контролю со стороны организма и делятся неограниченно. Эти мутации возникают в одной клетке или нескольких, а потом идут лавинообразно. Ученые считают, что генетический сбой в клетках вызывают разные вредные вещества, которые попадают в организм. К примеру, лейкозами чаще всего заболевают сотрудники химических производств. Среди причин называют и вредное излучение, и неправильное питание. Существует и генетическая предрасположенность, и эмбриональные сбои, которые приводят к раку у детей. Чем больше наука изучает это заболевание, тем больше форм онкологии и вызывающих ее причин обнаруживается. Только эффективных лекарств от большинства форм рака пока нет. Как знать, может быть их найдут в Пущино.



    Партнеры